姚兵团队揭示实体肿瘤缺氧微环境导致铁死亡抵抗的分子机制

发布者:校网新闻管理员发布时间:2023-08-13浏览次数:11

近日,正规的官方赚钱app-(中国)有限公司基础医学院姚兵副教授团队在《细胞报告》(Cell Reports)杂志在线发表了题为《HIF-1α促进乳酸生成和SLC1A1表达驱动实体肿瘤铁死亡抵抗》(HIF-1α drives resistance to ferroptosis in solid tumors by promoting lactate production and activating SLC1A1)的研究论文。该研究揭示了实体肿瘤中缺氧微环境是导致铁死亡抵抗的主要因素,而缺氧诱导因子HIF-1α是其主驱动器。HIF-1α上调SLC1A1提升谷氨酸-胱氨酸转运效率进而驱动实体肿瘤抵抗铁死亡,同时促进LDHA激活的乳酸堆积促进铁死亡抵抗。并且,HIF-1α抑制剂联合铁死亡诱导剂可成为实体肿瘤治疗的新策略。



“铁死亡”是一种新型程序性细胞死亡方式,由细胞膜上铁依赖性的不饱和脂肪酸发生脂质过氧化驱动。不同于体外细胞模型的良好疗效,此前研究发现铁死亡诱导剂在动物体内对实体肿瘤疗效一般,这阻碍了铁死亡诱导剂及相关疗法在临床的进一步应用。

在本项研究中,姚兵课题组发现缺氧导致铁死亡抵抗在实体肿瘤中普遍存在,是一个共性特征。HIF-1α是缺氧抵抗铁死亡的主要驱动因素,且可抵消HIF-2α对铁死亡的增敏作用。乳酸以pH依赖的方式有效促进铁死亡抵抗,并且乳酸脱氢酶LDHA和LDHB的双重敲除有效促进了铁死亡敏感性。HIF-1α作为SLC1A1上游转录因子,可以激活其表达,促进谷氨酸摄取,进而交换更多细胞外胱氨酸,最终导致铁死亡抵抗。基于以上基础实验,研究人员提出HIF-1α抑制剂(Digoxin, DIG)联合铁死亡诱导剂(SAS)作为实体肿瘤治疗的新策略。DIG联合SAS比日娴墓俜阶產pp坏ヒ└行У赜盏计は铝鎏劳龅姆⑸种浦琢錾ぁ

这些发现不仅阐明缺氧诱导实体肿瘤铁死亡抵抗的分子机制,同时为实体肿瘤的治疗提供新的理论和策略。



基础医学院姚兵副教授为论文的通讯作者,南京大学曾科教授、复旦大学向俊教授和正规的官方赚钱app第一附属医院秦超教授为本文共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划项目、江苏省高等学校自然科学研究面上项目等多项资金的大力资助。

论文第一单位为基础医学院国家级基础医学实验教学中心,基础医学院2020级本科生周婧婉为论文共同作者。近年来,基础医学院以“式闾计划”为平台,围绕“激发学生双创兴趣,促进学生综合发展”的目标,结合学院学生专业特点,夯实学生基础科研知识和实验技能,有力推进本科生科研能力与双创教育融合发展,人才培养质量不断提升。

(素材来源/姚兵课题组)


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